Alle mensen hebben dezelfde soort eiwitten in ons lichaam. Neem hemoglobine bijvoorbeeld.
Is het gen dat codeert voor hemoglobine in mijn lichaam identiek aan het gen van alle anderen of zijn er kleine variaties in de nucleotidesequentie?
Zijn er voorbeelden van eiwitten die altijd volledig geconserveerd zijn op populatieniveau?
Het is hoogst onwaarschijnlijk dat er een eiwit bestaat dat is gemaakt van volledig identieke nucleotidesequenties in de gehele menselijke populatie. Er zullen zeker regio's binnen een gen zijn die sterk geconserveerd zijn, maar er is weinig evolutionaire druk om de nucleotidesequentie van een volledig gen over de hele populatie te behouden.
Dit is gedeeltelijk te wijten aan het feit dat verschillende codons kunnen vertalen in het hetzelfde aminozuur. Dus zelfs als een eiwit (fenotypisch) identiek is in de menselijke populatie, kunnen de genen die dat eiwit maken, verschillende sequenties gebruiken om voor dezelfde aminozuren te coderen. Dit alleen al kan een ongelooflijk groot aantal mogelijke genvariaties mogelijk maken die kunnen coderen voor een identiek eiwit.
Gerelateerde bronnen: Neutrale mutatie (wikipedia) en de neutrale theorie van moleculaire evolutie (wikipedia)
Er is variatie. Het project dat ik gebruik om deze natuurlijke variatie te helpen begrijpen, is gnomAD. Met VarMap en een enigszins verouderd gnomAD-bestand, telde ik 16007805 eiwitcoderende varianten in het menselijk genoom. Dit aantal zal in de loop van de tijd alleen maar toenemen.
Inderdaad, uit het 1000 Genome-project bleek dat elke persoon gemiddeld tussen de 250-300 eiwitvarianten met verlies van functie heeft die niet bij zijn ouders voorkomen ( The 1000 Genomes Project Consortium, 2010).
Dit is een belangrijk concept voor de menselijke gezondheid. ClinVar is een van de vele projecten die tot doel hebben te catalogiseren en te bestuderen wanneer deze variaties leiden tot ziekte in een klinische context. Een ander project is het 100.000 genoom -project van Genomics England, dat NHS-patiëntgegevens bestudeert in gevallen van zeldzame ziekten en kanker.
Op het moment van schrijven heeft HBA1 (hemoglobine alfa-subunit-gen) 183 gnomAD-varianten en 17 pathogene varianten in ClinVar ( afkomstig van gnomAD). Nogmaals, beide getallen zullen waarschijnlijk toenemen omdat de gegevens meer mensen omvatten.
Maar de onderliggende vraag is, denk ik, "zijn er enkele p roteïnen die zo belangrijk zijn, dat het leven ze zeer beperkt houdt " dwz elke variatie zal leiden tot een ongeldige cel of een ziektefenotype. gnomAD probeert" beperkte "metrieken toe te voegen aan elk eiwitrecord , en sommige zijn meer beperkt dan andere.
Bijvoorbeeld:
Hemoglobine scoort een pLI van 0,01 (hogere scores tolereren meer variatie, met name verlies van functievariatie).
p53 is een poortwachter van de celcyclus, waarvan mutanten veel voorkomen in kankercellen. Het heeft een pLI-score van 0,53, wat betekent dat het zeer intolerant is voor variatie in vergelijking met hemoglobine.
Ribosomaal proteïne L5 heeft een pLI van 0,998, wat impliceert dat het weinig of geen variatie kan verdragen. Het ribosoom is cruciaal voor de productie van proteïne, en dus kan het veranderen ervan een volledige afbraak van het cellulaire leven veroorzaken.
Er is een bijna filosofisch verschil tussen menselijke variatie en menselijke evolutie. Variatie is een statische momentopname van onze eiwitsequentie van individu tot individu. Evolutie in de zin van een Dayhoff-matrix vereist miljoenen of miljarden jaren terugkijken door vergelijkbare eiwitsequenties van vele soorten te vergelijken.
Op het niveau van het hele gen is er waarschijnlijk geen absolute conservering van welk menselijk eiwit-coderend gen dan ook op populatieniveau, hoewel er mogelijk volledige conservering is tussen individuen. Houd in gedachten dat de meeste menselijke genen in de orde van tienduizenden basenparen lang zijn, en dat slechts een deel van die lengte functionele motieven codeert. Er zijn echter ultrageconserveerde elementen in de orde van honderden basenparen die identiek zijn voor mensen, ratten en muizen. De meeste van deze elementen zijn niet-coderend en sommige worden getranscribeerd als functionele ncRNA's.
Geen gen en geen basenpaar is immuun voor mutatie. Het is de natuurlijke selectiedruk die een bepaald gen relatief constant houdt. Neutrale mutaties staan niet onder druk, dus alles verandert. En dan zijn er "bijna neutrale" mutaties die ook voorbij komen.