Kort antwoord
'Niet-competitieve actieve site-bindende remmers' worden remmers van het gemengde type genoemd. Deze remmers vertonen kenmerken van zowel competitieve als niet-competitieve remmers, aangezien ze K m verhogen (zoals een competitieve remmer) en V max verlagen (zoals een niet-competitieve remmer) .
Achtergrond
Wat een interessante vraag!
In theorie is de binding van een reversibele remmer aan de actieve plaats van een enzym per definitie competitief. In een recensie van Blat (2010) vermeldt de auteur dat actieve site-bindende remmers die niet-competitieve remming vertonen inderdaad ongebruikelijk zijn. Dergelijke remmers worden remmers van het gemengde type genoemd. In veel gevallen wordt het ongebruikelijke gedrag waargenomen met (1) enzymen die een exosite gebruiken voor substraatbinding, of (2) isomechanische enzymen , (3) enzymen met meerdere substraten / producten en / of (4) producten en tweestaps bindende remmers .
(1) Enzymen met een exosite hebben een substraatherkenningssite die verschilt van de actieve site. Sommige proteasen binden bijvoorbeeld hun doelwit op de exosite en katalyseren vervolgens proteolyse op de actieve site. Remmers van het gemengde type binden zich vervolgens aan de exosite, waardoor ze niet-competitief gedrag induceren, aangezien de actieve site niet gebonden is.
(2) isomechanisme-enzymen zijn enzymen die verschillende structurele overgangsveranderingen tijdens katalyse. Wanneer een van deze conformaties snelheidsbeperkend is en de remmer van het gemengde type bindt, kan deze het enzym niet-competitief remmen wanneer een andere conformationele vorm het substraat bindt.
(3) Enzymen met meerdere substraten of producten volgen soms een opeenvolgende binding en afgifte van twee substraten (of producten). Stel dat substraat A en cofactor B (bijvoorbeeld NADPH). Het enzym zet substraat A om in A 'en cofactor B in B'. Stel nu dat het verplichte enzym A moet afgeven 'voordat B' kan worden afgegeven en dat de gebonden toestand B 'niet in staat is om substraat A in de actieve plaats te binden, maar wel om de remmer van het gemengde type te binden. In dit geval wordt opnieuw een niet-competitief remmingspatroon waargenomen.
(4) Tweestaps bindende remmers verwijzen naar remmers die een conformationele verandering van het enzym veroorzaken na binding zijn remmer, die heel langzaam terugkeert. In de conformationeel veranderde toestand kan het enzym het substraat niet binden en gaat de concurrentie met het substraat verloren. Het meest extreme geval zijn remmers die covalent binden aan de actieve site (merk op dat dit het mechanisme is dat wordt aangepakt door @RoverEye).
U vraagt wat de dosis-responsgrafieken zijn van remmers van het gemengde type. Een meer gebruikelijke manier om remmergedrag weer te geven, is het gebruik van Lineweaver-Burk-plots. Veel enzymen volgen de Michaelis-Menten-kinetiek ( Berg et al., 2002) en door de enzymkinetiek uit te zetten als Lineweaver-Burk-grafieken wordt meer inzicht verkregen in de affiniteit ( K m , noem je dit 'potentie') en maximale snelheid van het enzym ( V max , je noemt dit 'werkzaamheid') vergeleken met dosis- respons grafieken. In Lineweaver-Burk-plots wordt de reciproque snelheid van het enzym uitgezet tegen het reciproque van de substraatconcentratie , wat resulteert in een rechte lijn waaruit de affiniteit gemakkelijk een maximale snelheid kan zijn verkregen via lineaire regressie.
De volgende grafieken verkregen van Illinois Institute of Technology tonen de drie verschillende manieren van remming die worden besproken, te beginnen met de twee algemene typen:
Concurrerende remmers verhogen Km (dwz verlagen substraataffiniteit) .
Niet -concurrerende remmers verminderen Vmax (dwz, substraatomzet verlagen)
Remmers van gemengd type verhogen Km en verlaag Vmax
Referenties
- Berg et al. (2002). Biochemistry , 5 th editie
- Blat, Chem Biol Drug Des 2010; 75 (6): 535-40