Dit is een moeilijke vraag. Ik las dit artikel Patrono, C., et al. "Klinische farmacologie van remming van bloedplaatjescyclo-oxygenase." Circulation 72.6 (1985): 1177-1184. en ze leken deze paragraaf in de inleiding niet te noemen.

Cycloxygenase van bloedplaatjes of prostaglandine (PG) H-synthase (dwz het enzym dat zet arachidonaat vrij uit membraanfosfolipiden om in PG-endoperoxiden) is het doelwit van verschillende plaatjesaggregatieremmers die de activiteit van het enzym omkeerbaar of onomkeerbaar kunnen blokkeren door respectievelijk te concurreren met het substraat of de actieve plaats permanent te veranderen. -genoemd niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (bijv. indomethacine, aspirine), maar bevatten ook een uricosurisch middel, bijv. sulfinpyrazon.

Dus we moeten zoeken naar DRC van een NSAID om COX te zeggen . Nu kon ik geen goede DRC voor aspirine vinden (als je het vindt, laat het me weten in de reacties hieronder. Ik zou het graag willen bekijken). Maar ik vond DRC voor andere medicijnen die COX remmen.

Het leidde me naar dit artikel Walker, M., et al. "Een kinetisch mechanisme in drie stappen voor selectieve remming van cyclo-oxygenase-2 door diarylheterocyclische remmers." Biochem. J 357 (2001): 709-718. waarin de remming van COX2 door een NSAID genaamd celecoxib wordt beschreven.

De remming van COX-iso-enzymen door NSAID's komt over het algemeen overeen met een van de drie remmingsmechanismen: eenvoudige omkeerbare remming, zoals aangetoond door ibuprofen; tijdsafhankelijke omkeerbare remming, die zowel zwakkere bindende remmers, zoals naproxen, als sterk bindende remmers, zoals indomethacine en meclofenaminezuur omvat; en onomkeerbare covalente remming, zoals aangetoond door aspirine en o- (acetoxyfenyl) hept-2-ynylsulfide ('APHS'). De meeste traditionele NSAID's vertonen vergelijkbare remmende mechanismen tegen zowel COX-1 als COX-2 en zijn relatief niet-selectief. COX-2-selectieve diarylheterocyclische remmers vertonen echter verschillende remmende mechanismen voor de twee isovormen. Van celecoxib is bijvoorbeeld gemeld dat het een omkeerbare competitieve remmer van COX-1 is, terwijl het een tijdsafhankelijke, onomkeerbare remming van COX-2 vertoont.

Gezien de gemarkeerde stelling, ik denk dat je de COX1-curve kunt beschouwen als een standaard competitieve remming en COX2 als niet-competitieve remming. De resulterende verandering is in wezen de vorm van de curve zelf (naar rechts verschoven).

De DRC's werden hier gerapporteerd: Tacconelli, Stefania, et al. "De biochemische selectiviteit van nieuwe COX-2-remmers in volbloedassays van COX-isozymactiviteit." Current Medical Research and Opinion® 18.8 (2002): 503-511.

Interessant genoeg beschreef het tweede artikel (By Walker) ook hoe (de auteurs voorgesteld) de binding plaatsvindt. Heel interessant gelezen.

Kort antwoord

'Niet-competitieve actieve site-bindende remmers' worden remmers van het gemengde type genoemd. Deze remmers vertonen kenmerken van zowel competitieve als niet-competitieve remmers, aangezien ze K _m verhogen (zoals een competitieve remmer) en V _max verlagen (zoals een niet-competitieve remmer) .


Achtergrond

Wat een interessante vraag!

In theorie is de binding van een reversibele remmer aan de actieve plaats van een enzym per definitie competitief. In een recensie van Blat (2010) vermeldt de auteur dat actieve site-bindende remmers die niet-competitieve remming vertonen inderdaad ongebruikelijk zijn. Dergelijke remmers worden remmers van het gemengde type genoemd. In veel gevallen wordt het ongebruikelijke gedrag waargenomen met (1) enzymen die een exosite gebruiken voor substraatbinding, of (2) isomechanische enzymen , (3) enzymen met meerdere substraten / producten en / of (4) producten en tweestaps bindende remmers .

(1) Enzymen met een exosite hebben een substraatherkenningssite die verschilt van de actieve site. Sommige proteasen binden bijvoorbeeld hun doelwit op de exosite en katalyseren vervolgens proteolyse op de actieve site. Remmers van het gemengde type binden zich vervolgens aan de exosite, waardoor ze niet-competitief gedrag induceren, aangezien de actieve site niet gebonden is.

(2) isomechanisme-enzymen zijn enzymen die verschillende structurele overgangsveranderingen tijdens katalyse. Wanneer een van deze conformaties snelheidsbeperkend is en de remmer van het gemengde type bindt, kan deze het enzym niet-competitief remmen wanneer een andere conformationele vorm het substraat bindt.

(3) Enzymen met meerdere substraten of producten volgen soms een opeenvolgende binding en afgifte van twee substraten (of producten). Stel dat substraat A en cofactor B (bijvoorbeeld NADPH). Het enzym zet substraat A om in A 'en cofactor B in B'. Stel nu dat het verplichte enzym A moet afgeven 'voordat B' kan worden afgegeven en dat de gebonden toestand B 'niet in staat is om substraat A in de actieve plaats te binden, maar wel om de remmer van het gemengde type te binden. In dit geval wordt opnieuw een niet-competitief remmingspatroon waargenomen.

(4) Tweestaps bindende remmers verwijzen naar remmers die een conformationele verandering van het enzym veroorzaken na binding zijn remmer, die heel langzaam terugkeert. In de conformationeel veranderde toestand kan het enzym het substraat niet binden en gaat de concurrentie met het substraat verloren. Het meest extreme geval zijn remmers die covalent binden aan de actieve site (merk op dat dit het mechanisme is dat wordt aangepakt door @RoverEye).

U vraagt ​​wat de dosis-responsgrafieken zijn van remmers van het gemengde type. Een meer gebruikelijke manier om remmergedrag weer te geven, is het gebruik van Lineweaver-Burk-plots. Veel enzymen volgen de Michaelis-Menten-kinetiek ( Berg et al., 2002) en door de enzymkinetiek uit te zetten als Lineweaver-Burk-grafieken wordt meer inzicht verkregen in de affiniteit ( K _m , noem je dit 'potentie') en maximale snelheid van het enzym ( V _max , je noemt dit 'werkzaamheid') vergeleken met dosis- respons grafieken. In Lineweaver-Burk-plots wordt de reciproque snelheid van het enzym uitgezet tegen het reciproque van de substraatconcentratie , wat resulteert in een rechte lijn waaruit de affiniteit gemakkelijk een maximale snelheid kan zijn verkregen via lineaire regressie.

De volgende grafieken verkregen van Illinois Institute of Technology tonen de drie verschillende manieren van remming die worden besproken, te beginnen met de twee algemene typen:

^{Concurrerende remmers verhogen K_m (dwz verlagen substraataffiniteit)} .

^{Niet -concurrerende remmers verminderen Vmax (dwz, substraatomzet verlagen)}

^{Remmers van gemengd type verhogen Km en verlaag Vmax}


Referenties
- Berg et al. (2002). Biochemistry , 5 ^th editie
- Blat, Chem Biol Drug Des 2010; 75 (6): 535-40